當(dāng)癌癥在新組織中擴散并形成腫瘤時，它是最致命的。這個稱為轉(zhuǎn)移的過程是造成絕大多數(shù)癌癥死亡的原因，但仍有很多研究人員不知道它是如何以及何時發(fā)生的。懷特黑德研究所的創(chuàng)始成員羅伯特·溫伯格也是麻省理工學(xué)院癌癥研究的丹尼爾·K·路德維希教授，研究轉(zhuǎn)移背后的機制。一種這樣的機制是稱為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 的過程，它導(dǎo)致通常緊密粘在一起的上皮細胞失去凝聚力，使它們能夠四處移動，甚至侵入附近的組織。該 EMT 程序也在胚胎發(fā)育過程中運行。癌細胞可以選擇這個過程，并利用它從原來的腫瘤部位傳播到全身的遠處組織。在極少數(shù)情況下，一些擴散的癌細胞能夠在這些組織中形成新的腫瘤——轉(zhuǎn)移——而這些細胞中的絕大多數(shù)在進入遠處組織后仍處于休眠狀態(tài)。
Weinberg 和博士后 Yun Zhang 的新研究表明，細胞通過 EMT 的作用以多種方式發(fā)生變化，這可以影響細胞在擴散后是否能夠形成新的腫瘤。這項工作于 2022 年 4 月 11 日發(fā)表在Nature Cell Biology上，還確定了 EMT 的兩個調(diào)節(jié)器，并表明每個調(diào)節(jié)器的缺失都會導(dǎo)致不同的轉(zhuǎn)移風(fēng)險狀況。
“使用三陰性乳腺癌作為模型，我們正試圖更深入地了解調(diào)節(jié) EMT 的分子機制，細胞如何進入不同的 EMT 中間狀態(tài)，以及這些狀態(tài)中的哪些有助于轉(zhuǎn)移，”張說。
EMT 最初被想象為一種二元開關(guān)，其中細胞從上皮細胞開始變成間充質(zhì)細胞，就像電燈開關(guān)從關(guān)閉切換到打開一樣。然而，研究人員了解到 EMT 的工作原理更像是一個調(diào)光器開關(guān)，可以在亮度范圍內(nèi)移動。經(jīng)歷 EMT 的細胞通常最終處于上皮和間充質(zhì)極端之間的混合狀態(tài)。這些處于光譜中間的細胞，具有每個極端的一些特征，被稱為“準(zhǔn)間充質(zhì)”細胞，事實證明，它們——而不是完全成為間充質(zhì)的細胞——最有能力轉(zhuǎn)移和形成新的細胞。腫瘤遍布全身。
保護電池與塑料電池
Weinberg 和 Zhang 著手更好地了解 EMT 頻譜以及控制細胞沿其運動的因素。首先，他們將上皮細胞相互比較，發(fā)現(xiàn)有些上皮細胞比其他上皮細胞更具可塑性或更容易沿 EMT 譜系轉(zhuǎn)變。他們還使用 CRISPR 基因編輯工具來篩選可能調(diào)節(jié)細胞可塑性的基因。如果研究人員能夠了解是什么使細胞成為準(zhǔn)間充質(zhì)細胞(具有很高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險)，他們或許可以在未來的某個時候利用這些信息來制定策略，以防止細胞進入這種高風(fēng)險狀態(tài)。
CRISPR基因篩選發(fā)現(xiàn)了許多似乎影響細胞上皮間充質(zhì)可塑性的分子。其中兩組分子具有特別強的作用：PRC2，一種在染色體中起作用以使基因沉默或失活的復(fù)合物，以及 KMT2D-COMPASS，一種有助于激活基因的復(fù)合物。這兩種復(fù)合物都有助于使細胞保持穩(wěn)定的上皮狀態(tài)。任何一種復(fù)合物的損失都會使細胞更容易沿著 EMT 譜移動。
研究人員隨后確定了這兩種復(fù)合物的損失如何使 EMT 成為可能。PRC2 通常會沉默幾個關(guān)鍵的 EMT 相關(guān)基因。當(dāng) PRC2 丟失時，這些基因會激活，從而使細胞對可以觸發(fā) EMT 的信號敏感。KMT2D-COMPASS 的丟失會影響 PRC2 結(jié)合其目標(biāo)的能力，從而導(dǎo)致相同的信號靈敏度。盡管存在類似的機制，但 PRC2 與 KMT2D-COMPASS 的缺失導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K處于不同的 EMT 狀態(tài)，這對研究人員來說是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)。沒有 KMT2D-COMPASS 的細胞變成了完全間充質(zhì)的，而沒有 PRC2 的細胞變成了混合或準(zhǔn)間充質(zhì)。因此，在小鼠模型中，沒有 PRC2 的細胞比沒有 KMT2D-COMPASS 的細胞(或兩種復(fù)合物都活躍的細胞)更能轉(zhuǎn)移。乳腺癌患者，他們觀察到相同的模式：PRC2 成分基因有缺陷的人預(yù)后更差。這些發(fā)現(xiàn)提供了進一步的證據(jù)，即處于 EMT 譜系中間的細胞最有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。
這項工作支持將 EMT 理解為頻譜而不是簡單的開關(guān)，并表明不同的 EMT 調(diào)節(jié)器可以對單元進行編程以過渡到 EMT 頻譜的不同部分。此外，PRC2 缺失與轉(zhuǎn)移有關(guān)的發(fā)現(xiàn)對目前正在開發(fā)的通過滅活 PRC2 起作用的抗癌藥物具有影響。對于PRC2是有效靶點的某些類型癌癥患者，這些藥物的益處可能超過風(fēng)險。然而，Weinberg 和 Zhang 警告說，領(lǐng)導(dǎo) PRC2 靶向藥物臨床試驗的研究人員應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇患者和監(jiān)測結(jié)果。在研究人員研究的癌細胞類型中，即使是暫時的 PRC2 失活，例如來自治療試驗，
Weinberg 和 Zhang 打算繼續(xù)探索在他們的 CRISPR 篩選中識別的基因，看看他們是否可以識別 EMT 譜中的其他混合狀態(tài)，其中細胞具有不同的上皮和間充質(zhì)特征組合。他們希望通過加深對與不同 EMT 軌跡相關(guān)的癌細胞基因表達譜的理解，為潛在轉(zhuǎn)移性癌癥患者的治療開發(fā)做出貢獻。
“了解癌細胞何時以及如何能夠形成危及生命的轉(zhuǎn)移瘤對于幫助許多有這種風(fēng)險的患者至關(guān)重要，”溫伯格說。“這項工作為細胞轉(zhuǎn)移的機制以及不同 EMT 程序可以發(fā)揮的作用提供了新的見解。”
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