針對各種潛在肺癌治療的 DLL-3

Notch信號通路是一種高度維持的細(xì)胞間信號通路，涉及多個(gè)生長發(fā)育過程，如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、多能祖細(xì)胞分化和細(xì)胞邊界形成。

Delta 樣經(jīng)典 Notch 配體 3(DLL3) 屬于 Notch 受體配體家族，參與Notch 信號傳導(dǎo)。已發(fā)現(xiàn) DLL3 在小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中強(qiáng)烈表達(dá)，但在正常組織中很少表達(dá)。

因此，它作為癌癥治療的新靶點(diǎn)引起了人們的極大興趣。一些研究人員正在嘗試尋找靶向 DLL-3 的方法來精準(zhǔn)治療肺癌。1

DLL3的結(jié)構(gòu)和功能

人 DLL3 是一種單一的跨膜蛋白，具有 619 個(gè)氨基酸，可粘附在細(xì)胞表面。一個(gè)DSL結(jié)構(gòu)域、一個(gè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和六個(gè)表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成了整個(gè)結(jié)構(gòu)。

與其他 Notch 配體不同，DLL3 通常在高爾基體中表達(dá)，過表達(dá)時(shí)會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞表面。DLL3 不附著在 Notch 受體上，而是被認(rèn)為是一種細(xì)胞自主的 Notch 信號抑制劑。2,3根據(jù)最近的研究，DLL3 在小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (LCNEC) 的表面上大量表達(dá)。截至目前，靶向DLL3的ADC藥物ROVA-T是一種有希望的靶向治療藥物，已在SCLC和LCLNEC的治療中顯示出療效。

DLL3 抑制阻止了上述兩種細(xì)胞的發(fā)育并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

還發(fā)現(xiàn) DLL3 是 ASCL1 的直接下游靶點(diǎn)，ASCL1 是一種與肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，這意味著 DLL3 與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生有關(guān)，特別是在肺癌相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中。4,5,6

但與作為陽性對照的拓?fù)涮婵迪啾龋捎诳偵嫫?(OS) 較短，ROVA-T 的開發(fā)被暫停。7,8,9臨床數(shù)據(jù)表明 DLL3 在超過 80% 的小細(xì)胞肺癌患者中過度表達(dá)。SCLC中DLL3的高表達(dá)與患者的生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

DLL3與肝癌

由于異常 DNA 甲基化和組蛋白乙?；缺碛^遺傳修飾，肝細(xì)胞癌 (HCC) 細(xì)胞中的 DLL3 基因表達(dá)可能會(huì)被沉默。組蛋白去乙酰化酶抑制劑使 DLL 能夠在 HCC 細(xì)胞中表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

在乙型肝炎病毒 (HBV) 相關(guān)的 HCC 中，乙型肝炎病毒蛋白 HBx 還可以誘導(dǎo)表觀遺傳修飾并阻礙 DLL3 的表達(dá)。DLL3 表達(dá)很可能在各種惡性腫瘤中表現(xiàn)出不同的趨勢，盡管事實(shí)上它是一種治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗谀承┌┌Y中表達(dá)。11,12

新型靶向 DLL3 療法

雙特異性抗體、細(xì)胞療法、抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)、單克隆抗體和雙特異性 T 細(xì)胞偶聯(lián)物 (BiTE) 只是最近開發(fā)并推進(jìn)到臨床試驗(yàn)并具有已證實(shí)治療效果的針對 DLL3 的治療方法中的一小部分.

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