腦科學與智能技術卓越中心(CEBSIT)神經科學研究所(ION)劉景宇博士和朱書佳博士領導的聯(lián)合研究團隊揭示了PiT2中的錯義突變-loop7 通過影響 PiT2 的磷酸化調節(jié)的細胞表面定位導致無機磷酸鹽 (Pi) 失調，最終導致原發(fā)性家族性腦鈣化 (PFBC)。
該研究于 6 月 17 日發(fā)表在《神經科學公報》上。
PFBC 是一種遺傳性神經退行性疾病，主要特征是基底節(jié)和/或其他大腦區(qū)域的對稱鈣化。這種疾病最常見的臨床表現(xiàn)包括運動異常、認知障礙、精神癥狀和頭痛。到目前為止，尚未批準用于 PFBC 患者的有效治療方法。
由 SLC20A2 編碼的 PiT2 能夠將細胞外 Pi 與 Na+一起轉運到細胞中以維持 Pi 穩(wěn)態(tài)。SLC20A2 的功能喪失突變與 PFBC 相關，有人提出 PFBC 是由 Pi 失調引起的。
PiT2 主要由兩個 ProDom (PD) 結構域和一個大的細胞內環(huán)區(qū) (PiT2-loop7) 組成。PD 域對于 Pi 運輸至關重要，但 PiT2-loop7 的作用仍不清楚。
迄今為止，已在 PFBC 患者中鑒定出約 147 個 SLC20A2 突變。盡管這些突變大部分位于 PD 結構域，但在 PiT2-loop7 中已發(fā)現(xiàn)一些突變，其中大多數是無義或移碼突變，可能由于 C-PD1131 缺失而導致 PFBC。有人提出 PiT2-loop7 域可能不參與 Pi 轉運，那么該域中的這些錯義突變(p.S283R、p.R382Q、p.T390A、p.H399P 和 p.S434W)如何導致全氟辛烷磺酸?
為了探索這些PiT2-loop7錯義突變導致PFBC的詳細分子機制，LIU團隊選擇了PiT2-loop7中的p.T390A和p.S434W以及PD域中的p.S121C和p.S601W作為研究的代表。
放射性 Pi 攝取測定和電生理記錄顯示 PiT2-loop7 中的錯義突變與 PD 結構域中的錯義突變相似，可降低 PiT2 的 Pi 轉運活性。親和性測試表明，PiT2-loop7 中的 p.T390A 和 p.S434W 突變不影響 PiT2 的底物結合能力，而 PD 結構域中的 p.S121C 和 p.S601W 突變影響 Pi- 但不影響 PiT2 的底物結合能力。 Na+- 與 PiT2 結合。
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