抗菌肽的新途徑

普林斯頓大學(xué)化學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的多步驟途徑，哺乳動物腸道中的細(xì)菌通過該途徑產(chǎn)生抗菌肽。

新發(fā)現(xiàn)的生物合成途徑將一種生物惰性肽轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的抗生素，他們稱之為腸肽素。腸肽素是一類由核糖體合成的肽類天然產(chǎn)物，稱為 RiPPs。

這些產(chǎn)品的核心結(jié)構(gòu)由核糖體合成，僅限于 20 種典型氨基酸。Mo 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)并表征了能夠在腸肽素中將精氨酸(一種規(guī)范氨基酸)轉(zhuǎn)化為N-甲基鳥氨酸(一種非規(guī)范氨基酸)的新金屬酶。

這是首次報道含有這種不尋常氨基酸的 RiPP 天然產(chǎn)品。這一發(fā)現(xiàn)是由 Mohammad Seyedsayamdost 教授的實(shí)驗(yàn)室做出的。

該實(shí)驗(yàn)室的論文“生物合成指導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)揭示腸肽素是含有N-甲基鳥氨酸的替代 sactipeptides”，該論文于上個月發(fā)表在Nature Chemistry上。

該論文的第一作者、Mo 實(shí)驗(yàn)室的前研究生 Kenzie Clark 解釋了核心發(fā)現(xiàn)。

“該途徑的工作方式是核糖體產(chǎn)生前體肽，然后由同一基因簇中編碼的金屬酶作用，”克拉克說。“一系列金屬酶——在這種情況下，共有三種——將精氨酸逐步轉(zhuǎn)化為N-甲基鳥氨酸以產(chǎn)生腸肽素。

“有趣的是，肽本身不顯示任何生物活性。但一旦添加這些修飾，它就會變成這種活性生物分子，有效抑制生產(chǎn)菌株的生長。”

Brett Covington 是實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員，也是該論文的合著者，他對這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了權(quán)衡。

“這是我們在我們發(fā)現(xiàn)的許多此類 RiPP 產(chǎn)品中看到的一種趨勢：它們具有非常窄譜的活性，并且往往會抑制制造這種化合物的生物體的生長，”他說。“腸肽素就是這種情況。它實(shí)際上只抑制了產(chǎn)生腸肽素的腸球菌。為什么這些腸球菌會制造一種抗生素肽來抑制它們自身的生長是我們正在研究的一個問題。它們可能參與產(chǎn)生一種更頑固的細(xì)菌人口。”

通過基因簇工作

這項(xiàng)研究完全符合 Mo 實(shí)驗(yàn)室的使命，該實(shí)驗(yàn)室旨在發(fā)現(xiàn)新的細(xì)菌天然產(chǎn)品并了解這些產(chǎn)品是如何生物合成的。

早在 2018 年，Mo 實(shí)驗(yàn)室就在美國化學(xué)學(xué)會雜志(JACS) 上發(fā)表了一篇論文，其中他們利用生物信息學(xué)從鏈球菌中發(fā)現(xiàn)了 600 個 RiPP 基因簇，這些鏈球菌利用自由基 S-腺苷甲硫氨酸 (rSAM) 酶，這是自然界最大的酶之一。已知的酶家族。雖然它是一個擁有超過 500,000 名成員的龐大群體，并且在所有三個生命王國中都有發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)這些酶還沒有被很好地理解。

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