與遺傳性痙攣性截癱有關的基因突變

據(jù)發(fā)表在Brain上的一項研究，SPTSSA 基因的基因突變被確定為遺傳性痙攣性截癱的原因，這是一種罕見的疾病，會導致下肢進行性無力、僵硬和痙攣。SPTSSA 基因負責刺激絲氨酸棕櫚酰轉移酶或 SPT，這是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中具有關鍵功能的酶。

健康科學統(tǒng)一服務大學 (USU) 的研究人員與麻省總醫(yī)院 (MGH) 合作，發(fā)現(xiàn)三名患有 HSP 復雜病例的非相關患者中有兩名在 SPTSSA 基因中具有相同的突變。在這兩種情況下，這是他們父母沒有的新突變。這種突變改變了構成 SPTSSA 蛋白的氨基酸串中的一個單元。

在第三名患者中，一名 HSP 病情較輕的年輕男子，研究人員發(fā)現(xiàn) SPTSSA 中的遺傳突變導致他的 SPTSSA 蛋白比正常人短。他無癥狀的父母和幾個未受影響的兄弟姐妹有一個 SPTSSA 基因突變體和一個正?？截?，該患者從父母雙方繼承了 SPTSSA 基因的突變體拷貝。

研究人員確定，這些致病的 SPTSSA 變異會阻止鞘脂合成的正常調節(jié)。SPTSSA 是酶 SPT 或絲氨酸棕櫚酰轉移酶的一個亞基。SPT 酶催化產生鞘脂的第一步——鞘脂是一種多樣化的脂質家族，具有關鍵的細胞功能，在神經(jīng)系統(tǒng)中高度富集。

已知 SPT 其他亞基的突變會導致其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如 HSAN1，這是最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病變類型，以及 ALS 的幼年發(fā)病形式。如果 SPT 的調節(jié)正常工作，當鞘脂水平變得過高時，它們會與 SPT/ORMDL 復合物結合并抑制 SPT 活性。然而，SPTSSA 變體削弱了這種調節(jié)并導致不受限制的 SPT 活動。這導致導致神經(jīng)退行性疾病的鞘脂的過量產生。

盡管只有少數(shù)患者受到影響——在美國估計有 20,000 人患有 HSP——但對家庭的影響是巨大的。除了以“純”HSP 為特征的進行性肢體痙攣外——由于大腦和脊髓之間的破壞導致肌肉變硬或收緊，患有復雜形式疾病的患者，包括這些 SPTSSA 患者，也表現(xiàn)出可變的感覺和認知參與。

到目前為止，已有超過 80 種基因突變與各種形式的 HSP 相關，但這是第一份關于鞘脂穩(wěn)態(tài)紊亂導致這種疾病的報道。

這些發(fā)現(xiàn)支持越來越多的證據(jù)表明 SPT 亞基的突變可導致不同類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。他們還明確指出，鞘脂合成紊亂是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎，糾正鞘脂穩(wěn)態(tài)可作為這些破壞性疾病的潛在治療策略。

“我們對這些發(fā)現(xiàn)感到非常興奮，這與我們早期對幼年 ALS 致病變異的研究一致，”該研究的共同主要作者兼 USU 生物化學與分子生物學系主任 Teresa Dunn 博士說。

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