與遺傳性痙攣性截癱有關(guān)的基因突變

據(jù)發(fā)表在Brain上的一項研究，SPTSSA 基因的基因突變被確定為遺傳性痙攣性截癱的原因，這是一種罕見的疾病，會導(dǎo)致下肢進(jìn)行性無力、僵硬和痙攣。SPTSSA 基因負(fù)責(zé)刺激絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶或 SPT，這是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中具有關(guān)鍵功能的酶。

健康科學(xué)統(tǒng)一服務(wù)大學(xué) (USU) 的研究人員與麻省總醫(yī)院 (MGH) 合作，發(fā)現(xiàn)三名患有 HSP 復(fù)雜病例的非相關(guān)患者中有兩名在 SPTSSA 基因中具有相同的突變。在這兩種情況下，這是他們父母沒有的新突變。這種突變改變了構(gòu)成 SPTSSA 蛋白的氨基酸串中的一個單元。

在第三名患者中，一名 HSP 病情較輕的年輕男子，研究人員發(fā)現(xiàn) SPTSSA 中的遺傳突變導(dǎo)致他的 SPTSSA 蛋白比正常人短。他無癥狀的父母和幾個未受影響的兄弟姐妹有一個 SPTSSA 基因突變體和一個正?？截悾摶颊邚母改鸽p方繼承了 SPTSSA 基因的突變體拷貝。

研究人員確定，這些致病的 SPTSSA 變異會阻止鞘脂合成的正常調(diào)節(jié)。SPTSSA 是酶 SPT 或絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的一個亞基。SPT 酶催化產(chǎn)生鞘脂的第一步——鞘脂是一種多樣化的脂質(zhì)家族，具有關(guān)鍵的細(xì)胞功能，在神經(jīng)系統(tǒng)中高度富集。

已知 SPT 其他亞基的突變會導(dǎo)致其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如 HSAN1，這是最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病變類型，以及 ALS 的幼年發(fā)病形式。如果 SPT 的調(diào)節(jié)正常工作，當(dāng)鞘脂水平變得過高時，它們會與 SPT/ORMDL 復(fù)合物結(jié)合并抑制 SPT 活性。然而，SPTSSA 變體削弱了這種調(diào)節(jié)并導(dǎo)致不受限制的 SPT 活動。這導(dǎo)致導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的鞘脂的過量產(chǎn)生。

盡管只有少數(shù)患者受到影響——在美國估計有 20,000 人患有 HSP——但對家庭的影響是巨大的。除了以“純”HSP 為特征的進(jìn)行性肢體痙攣外——由于大腦和脊髓之間的破壞導(dǎo)致肌肉變硬或收緊，患有復(fù)雜形式疾病的患者，包括這些 SPTSSA 患者，也表現(xiàn)出可變的感覺和認(rèn)知參與。

到目前為止，已有超過 80 種基因突變與各種形式的 HSP 相關(guān)，但這是第一份關(guān)于鞘脂穩(wěn)態(tài)紊亂導(dǎo)致這種疾病的報道。

這些發(fā)現(xiàn)支持越來越多的證據(jù)表明 SPT 亞基的突變可導(dǎo)致不同類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。他們還明確指出，鞘脂合成紊亂是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)，糾正鞘脂穩(wěn)態(tài)可作為這些破壞性疾病的潛在治療策略。

“我們對這些發(fā)現(xiàn)感到非常興奮，這與我們早期對幼年 ALS 致病變異的研究一致，”該研究的共同主要作者兼 USU 生物化學(xué)與分子生物學(xué)系主任 Teresa Dunn 博士說。

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