肺部惡性腫瘤包括致死性和侵襲性腫瘤，它們仍然是全球癌癥相關死亡的主要原因。關于組織學分類，肺鱗狀細胞癌(LUSC)和腺癌(LUAD)占大多數病例。LUSC是肺癌的主要亞型，治療選擇有限?，F在，由NYULangoneHealth的Perlmutter癌癥中心的研究人員領導的一個團隊已經確定了一個驅動發(fā)育的基因。
該研究“KMT2D缺陷導致肺鱗狀細胞癌和對RTK-RAS抑制的超敏反應”發(fā)表在CancerCell上。
研究人員發(fā)現，刪除一個名為KMT2D的基因會導致在稱為類器官的復雜培養(yǎng)物中生長的正常(基礎)肺細胞轉化為LUSC細胞。
“LUSC代表了一種主要的肺癌亞型，治療選擇有限，”研究人員寫道。“KMT2D是LUSC中最常見的突變基因之一(>20%)，但它在LUSC腫瘤發(fā)生中的作用仍然未知。在這里，我們將KMT2D確定為LUSC腫瘤發(fā)生的關鍵調節(jié)因子，其中Kmt2d缺失將肺基底細胞類器官轉化為LUSC。”
“我們的研究將KMT2D確定為肺癌發(fā)展的關鍵因素，并提供了關于如何靶向KMT2D缺陷型LUSC的重要線索，”共同通訊作者KwokKin-Wong醫(yī)學博士解釋說，他是該部門的主任。NYULangoneHealth的血液學和腫瘤內科。“導致該基因導致癌癥的相同遺傳變化也會產生對靶向相關途徑的現有藥物非常敏感的腫瘤。”
這項新研究證實了之前的證據，即KMT2D基因編碼一種蛋白質(一種組蛋白甲基轉移酶)，這種蛋白質決定了酪氨酸磷酸酶基因在多大程度上可以被試圖讀取它們的細胞機器訪問。
研究小組選擇在研究小鼠中測試兩種藥物的組合，SHP2抑制劑SHP099和泛ERBB抑制劑阿法替尼。該團隊推斷，當與ERBB抑制劑一起使用時，旨在抑制SHP的實驗藥物也可能會抵消KMT2D缺陷的影響。
研究人員觀察到，這種組合減緩了患有LUSC的小鼠的肺腫瘤生長，這些小鼠被設計為缺乏KMT2D，以及來自具有KMT2D突變的人類LUSC腫瘤的小鼠的腫瘤。
“目前有多種SHP2抑制劑正在臨床試驗中進行測試，阿法替尼已經上市，”共同通訊作者張華博士說，他曾是紐約大學朗格健康中心醫(yī)學系的講師，現在是該研究所的助理教授。匹茲堡大學醫(yī)學院血液學和腫瘤學系和UPMC希爾曼癌癥中心。“我們的研究結果保證了在患有LUSC的KMT2D缺陷患者中測試這些療法的臨床試驗的設計。”
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