肺部惡性腫瘤包括致死性和侵襲性腫瘤，它們?nèi)匀皇侨虬┌Y相關(guān)死亡的主要原因。關(guān)于組織學(xué)分類，肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)和腺癌(LUAD)占大多數(shù)病例。LUSC是肺癌的主要亞型，治療選擇有限?，F(xiàn)在，由NYULangoneHealth的Perlmutter癌癥中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定了一個驅(qū)動發(fā)育的基因。
該研究“KMT2D缺陷導(dǎo)致肺鱗狀細(xì)胞癌和對RTK-RAS抑制的超敏反應(yīng)”發(fā)表在CancerCell上。
研究人員發(fā)現(xiàn)，刪除一個名為KMT2D的基因會導(dǎo)致在稱為類器官的復(fù)雜培養(yǎng)物中生長的正常(基礎(chǔ))肺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為LUSC細(xì)胞。
“LUSC代表了一種主要的肺癌亞型，治療選擇有限，”研究人員寫道。“KMT2D是LUSC中最常見的突變基因之一(>20%)，但它在LUSC腫瘤發(fā)生中的作用仍然未知。在這里，我們將KMT2D確定為LUSC腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其中Kmt2d缺失將肺基底細(xì)胞類器官轉(zhuǎn)化為LUSC。”
“我們的研究將KMT2D確定為肺癌發(fā)展的關(guān)鍵因素，并提供了關(guān)于如何靶向KMT2D缺陷型LUSC的重要線索，”共同通訊作者KwokKin-Wong醫(yī)學(xué)博士解釋說，他是該部門的主任。NYULangoneHealth的血液學(xué)和腫瘤內(nèi)科。“導(dǎo)致該基因?qū)е掳┌Y的相同遺傳變化也會產(chǎn)生對靶向相關(guān)途徑的現(xiàn)有藥物非常敏感的腫瘤。”
這項(xiàng)新研究證實(shí)了之前的證據(jù)，即KMT2D基因編碼一種蛋白質(zhì)(一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶)，這種蛋白質(zhì)決定了酪氨酸磷酸酶基因在多大程度上可以被試圖讀取它們的細(xì)胞機(jī)器訪問。
研究小組選擇在研究小鼠中測試兩種藥物的組合，SHP2抑制劑SHP099和泛ERBB抑制劑阿法替尼。該團(tuán)隊(duì)推斷，當(dāng)與ERBB抑制劑一起使用時，旨在抑制SHP的實(shí)驗(yàn)藥物也可能會抵消KMT2D缺陷的影響。
研究人員觀察到，這種組合減緩了患有LUSC的小鼠的肺腫瘤生長，這些小鼠被設(shè)計(jì)為缺乏KMT2D，以及來自具有KMT2D突變的人類LUSC腫瘤的小鼠的腫瘤。
“目前有多種SHP2抑制劑正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，阿法替尼已經(jīng)上市，”共同通訊作者張華博士說，他曾是紐約大學(xué)朗格健康中心醫(yī)學(xué)系的講師，現(xiàn)在是該研究所的助理教授。匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液學(xué)和腫瘤學(xué)系和UPMC希爾曼癌癥中心。“我們的研究結(jié)果保證了在患有LUSC的KMT2D缺陷患者中測試這些療法的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。”
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