科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的潛在治療方法，可以逆轉(zhuǎn)不同革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素耐藥性，這些細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致尿路感染、敗血癥或肺炎等疾病。這項(xiàng)合作研究由牛津大學(xué)英力士牛津抗菌研究所(IOI)和歐洲多個(gè)機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)一類新型酶阻滯劑，稱為吲哚羧酸鹽(InCs)，可抑制酶活性細(xì)菌產(chǎn)生的金屬-β-內(nèi)酰胺酶(MBL)抗性酶。這些MBL酶會(huì)分解最后的碳青霉烯類抗生素，使微生物對(duì)治療產(chǎn)生抗藥性。該團(tuán)隊(duì)的研究表明，使用吲哚羧酸鹽來(lái)阻斷MBL酶，使得β-內(nèi)酰胺抗生素能夠攻擊并殺死大腸桿菌等細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)室和小鼠體內(nèi)感染中。
研究負(fù)責(zé)人克里斯托弗·斯科菲爾德博士、英力士牛津研究所學(xué)術(shù)負(fù)責(zé)人(化學(xué))表示：“學(xué)術(shù)界和行業(yè)科學(xué)家的共同努力發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物，可以阻止細(xì)菌抵抗抗生素的一種方式。”研究人員正在繼續(xù)對(duì)吲哚羧酸鹽進(jìn)行研究，以期進(jìn)行未來(lái)的臨床試驗(yàn)。
Schofield及其同事在《自然化學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇題為“模仿β-內(nèi)酰胺結(jié)合可實(shí)現(xiàn)廣譜金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”的論文，其中總結(jié)道：“這些結(jié)果表明InC具有巨大的潛力用于β-內(nèi)酰胺抗生素的臨床開發(fā)。我們正在積極推進(jìn)InC的人體臨床試驗(yàn)，特別關(guān)注NDM介導(dǎo)的耐藥性廣泛存在的中低收入國(guó)家。”
作者表示，抗生素耐藥性的增加引發(fā)了人們的擔(dān)憂，至少在世界某些地區(qū)，情況正在回到抗生素之前的時(shí)代，特別是革蘭氏陰性菌感染。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，到2050年，每年可能有1000萬(wàn)人死于抗菌藥物耐藥性，而與抗生素耐藥性相關(guān)的死亡人數(shù)將超過(guò)與癌癥相關(guān)的死亡人數(shù)，使抗生素耐藥性成為最緊迫的問(wèn)題之一當(dāng)今人類面臨的健康問(wèn)題。“抗菌素耐藥性的增加絕對(duì)是不可避免的，”斯科菲爾德說(shuō)。“這是一個(gè)大問(wèn)題，因?yàn)榭偟膩?lái)說(shuō)，我們還沒(méi)有制造出足夠的新型臨床有用抗生素。作為一個(gè)社會(huì)，我們必須找到方法來(lái)制造新的抗生素并保護(hù)我們現(xiàn)有的抗生素。
美羅培南等碳青霉烯類抗生素是一組重要的、通常是“最后手段”的抗生素，用于在青霉素等其他抗生素?zé)o效時(shí)治療嚴(yán)重的多重耐藥性(MDR)感染。然而，一些細(xì)菌已經(jīng)找到了一種方法，可以通過(guò)產(chǎn)生金屬-β-內(nèi)酰胺酶來(lái)分解碳青霉烯類抗生素，從而阻止它們發(fā)揮作用，從而在碳青霉烯類治療中存活下來(lái)。鑒于進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新型抗革蘭氏陰性藥物很少，作者指出，“……克服耐藥性以恢復(fù)具有良好安全記錄的現(xiàn)有藥物(例如β-內(nèi)酰胺)的活性非常重要……因此，MBL抑制劑，特別是保護(hù)碳青霉烯類的抑制劑，是一個(gè)未得到滿足的臨床需求，特別是在產(chǎn)生MBL的細(xì)菌廣泛傳播的發(fā)展中國(guó)家。”
碳青霉烯類藥物的作用方式與青霉素和其他稱為β-內(nèi)酰胺類的相關(guān)抗生素類似，它們可以阻止細(xì)菌在試圖生長(zhǎng)和繁殖時(shí)形成新的細(xì)胞壁，從而殺死細(xì)菌。碳青霉烯類比其他類似的抗生素更穩(wěn)定，細(xì)菌用來(lái)抵抗抗生素的許多方法對(duì)碳青霉烯類不起作用。然而，對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥性已經(jīng)出現(xiàn)，例如通過(guò)編碼MBL的基因產(chǎn)生的，這種基因可以迅速?gòu)囊粋€(gè)細(xì)菌傳播到另一個(gè)細(xì)菌。目前還沒(méi)有針對(duì)MBL的獲得許可的藥物，并且只有一種處于臨床試驗(yàn)階段。
在他們新報(bào)告的研究中，研究人員首先篩選了數(shù)十萬(wàn)種化學(xué)物質(zhì)，看看哪些會(huì)附著與MBL緊密結(jié)合以阻止其工作，并且不與任何人類蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。
該研究確定吲哚羧酸鹽是有前途的新候選者，并通過(guò)晶體學(xué)評(píng)估來(lái)仔細(xì)研究它們的工作原理，研究人員表明，新的InC分子以與任何其他藥物完全不同的方式附著在MBL上，因?yàn)樗鼈兡７铝丝股嘏cMBL的相互作用。這種巧妙的特洛伊木馬技巧使得潛在藥物能夠非常有效地對(duì)抗多種產(chǎn)生MBL的超級(jí)細(xì)菌。“……結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究表明，InCs是一種新型有效的MBL抑制劑，對(duì)所有具有主要臨床相關(guān)性的MBL類別均具有活性，”他們寫道。InCs具有前所未有的MBL結(jié)合模式，這與碳青霉烯底物及其水解產(chǎn)物的結(jié)合模式不同。”
然后研究人員對(duì)這些化合物的各個(gè)方面進(jìn)行了化學(xué)改變，使其盡可能有效。“InC的碳青霉烯型結(jié)合模式使我們能夠微調(diào)MBL活性，”他們?cè)u(píng)論道。研究小組在體外和小鼠體內(nèi)測(cè)試了他們的化合物與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合對(duì)抗多重耐藥細(xì)菌的情況。研究表明，使用新的候選藥物化合物(特別是一種名為InC58的化合物)與碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療，對(duì)抗嚴(yán)重細(xì)菌感染的效果是單獨(dú)使用碳青霉烯類藥物的五倍，且劑量濃度較低。
重要的是，這些潛在的藥物在小鼠身上僅表現(xiàn)出輕微的副作用。研究人員指出，“InCs可以保護(hù)碳青霉烯類化合物免受MDR和廣泛耐藥(XDR)革蘭氏陰性病原體中MBL活性的影響，如體外和體內(nèi)小鼠感染模型所示。”“小鼠對(duì)InC58具有良好的耐受性，當(dāng)與美羅培南聯(lián)合使用時(shí)，它在多種鼠類腹膜炎/敗血癥和感染碳青霉烯類XDR菌株感染的大腿模型中顯示出顯著的體內(nèi)療效。”
斯科菲爾德評(píng)論道：“這項(xiàng)研究是多年工作的結(jié)晶，從篩選龐大的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，到在實(shí)驗(yàn)室的臨床前研究中測(cè)試最佳候選藥物。我們正在積極推進(jìn)這種新藥類型的人體臨床試驗(yàn)，最重要的是在碳青霉烯類抗生素耐藥性普遍存在的中低收入國(guó)家。”
牛津大學(xué)英力士牛津研究所學(xué)術(shù)帶頭人(生物學(xué))蒂姆·沃爾什博士進(jìn)一步指出：“學(xué)術(shù)界只要有創(chuàng)造的空間，就能創(chuàng)造出令人驚嘆的東西——這就是我們?cè)谶@里看到的。憑借INEOS的大力支持，我們可以在IOI內(nèi)針對(duì)多種不同的細(xì)菌靶標(biāo)和應(yīng)用復(fù)制此類藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。
“除了克服現(xiàn)有抗生素耐藥性的藥物外，我們還希望在IOI中發(fā)現(xiàn)全新類型的抗生素，不僅可以對(duì)抗引起人類感染的細(xì)菌，還可以對(duì)抗影響農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的細(xì)菌。這些動(dòng)物，如雞和豬，是人類抗菌素耐藥性的來(lái)源，因此我們正在尋求開發(fā)專門用于農(nóng)業(yè)的藥物，并幫助防止多重耐藥性感染。”
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