2022年1月12日整理發(fā)布：聽神經(jīng)瘤的細(xì)胞起源

2022年1月12日整理發(fā)布：聽神經(jīng)瘤又稱前庭神經(jīng)鞘瘤，是顱內(nèi)常見良性腫瘤。隨著神經(jīng)影像的進(jìn)步，顯微鏡、術(shù)中電生理監(jiān)測的應(yīng)用以及手術(shù)技術(shù)的提高，手術(shù)效果得到不斷改善。目前對于聽神經(jīng)瘤治療的要求，已經(jīng)不僅僅是盡可能全切除腫瘤，而是要同時(shí)更好地保留面神經(jīng)和耳蝸神經(jīng)功能。因此，手術(shù)醫(yī)生為保留面神經(jīng)和耳蝸神經(jīng)，會常常糾結(jié)腫瘤切除程度，甚至提出了手術(shù)中要心中有“膜”的虛無理論。那么，聽神經(jīng)瘤到底有無包膜，其包膜結(jié)構(gòu)到底是什么，在切除聽神經(jīng)瘤時(shí)如何處理包膜，當(dāng)腫瘤與面神經(jīng)或耳蝸神經(jīng)粘連緊密時(shí)，殘留部分腫瘤組織以保留神經(jīng)功能是否合理，這些問題的解決都需要相應(yīng)的理論支持。

1.聽神經(jīng)瘤的起源

1)聽神經(jīng)瘤的細(xì)胞起源

早在1895年Obersteiner和Redlich首先描述膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)束和雪旺細(xì)胞開始的區(qū)域?yàn)?ldquo;膠質(zhì)-雪旺鞘連接”，也稱為“Obersteiner-Redlich區(qū)”。絕大多數(shù)的腦神經(jīng)及脊神經(jīng)，在腦干或脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞開始延伸的距離僅有1mm多一點(diǎn)，而前庭耳蝸神經(jīng)例外，它的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以延伸的中位數(shù)長度達(dá)9.75mm。因此，這個(gè)移行區(qū)通常位于內(nèi)耳道(IAC)口或其內(nèi)。

1910年，Verocay提出聽神經(jīng)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的假設(shè)。1917年Cushing也認(rèn)為聽神經(jīng)瘤的發(fā)生依賴于結(jié)締組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這些腫瘤可能起源于過渡區(qū)附近的組織。1920年Antoni認(rèn)為這類腫瘤起源于神經(jīng)纖維。1929年Skinner認(rèn)為該腫瘤起源于第Ⅷ腦神經(jīng)的Schwann細(xì)胞。

直到1965年耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Hilding和House在電子顯微鏡下觀察到這些腫瘤典型的雪旺細(xì)胞形態(tài)特征時(shí)，聽神經(jīng)瘤才被確認(rèn)為是起源于雪旺細(xì)胞的神經(jīng)鞘瘤。

2)聽神經(jīng)瘤的解剖起源

1984年美國約翰霍普金斯醫(yī)院耳鼻喉-頭頸外科Nager提出第Ⅷ對腦神經(jīng)神經(jīng)鞘瘤的發(fā)生率最高，占所有起源于腦神經(jīng)的神經(jīng)鞘瘤的90%以上。有學(xué)者基于冷熱實(shí)驗(yàn)可以檢測外側(cè)半規(guī)管的功能，而外側(cè)半規(guī)管受前庭上神經(jīng)支配的理論，發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)瘤病人對冷熱實(shí)驗(yàn)反應(yīng)減弱，提出聽神經(jīng)瘤起源于前庭上神經(jīng)的假設(shè)。

我們對聽神經(jīng)瘤病人進(jìn)行前庭誘發(fā)肌源電位檢查(VEMPs)，包括頸源前庭誘發(fā)肌源電位(CVEMPs)和眼源前庭誘發(fā)肌源電位(OVEMPs)，評估前庭上神經(jīng)和前庭下神經(jīng)功能，結(jié)果顯示超過80%病例前庭上神經(jīng)功能減退。Ylikoski等報(bào)道聽神經(jīng)瘤80%來自前庭上神經(jīng)，20%來自前庭下神經(jīng)。

Clemis等報(bào)道只有50%的聽神經(jīng)瘤來自前庭上神經(jīng)。Komatsuzaki等對269例確診聽神經(jīng)瘤的病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)有84.8%的腫瘤起源于前庭下神經(jīng)(IVN)，8.9%的腫瘤起源于前庭上神經(jīng)(SVN)，其余腫瘤起源部位難以辨別。進(jìn)而推論聽神經(jīng)瘤多起源于前庭下神經(jīng)，這也可能是經(jīng)乙狀竇后入路較經(jīng)中顱窩入路聽覺功能保留率高的原因之一。到目前為止，聽神經(jīng)瘤到底好發(fā)于那個(gè)神經(jīng)仍存有爭議。

2.聽神經(jīng)瘤的包膜結(jié)構(gòu)

2.1聽神經(jīng)瘤位于蛛網(wǎng)膜內(nèi)還是蛛網(wǎng)膜外

20世紀(jì)70年代Yasargil就發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)瘤表面有層包膜，他認(rèn)為這層包膜是橋腦池的蛛網(wǎng)膜被腫瘤擠壓形成的褶皺，在腫瘤和耳蝸神經(jīng)、面神經(jīng)之間有這層包膜分隔。由此判定聽神經(jīng)瘤起源于蛛網(wǎng)膜外，在蛛網(wǎng)膜與內(nèi)聽道底之間的間隙中。提出腫瘤切除要沿著蛛網(wǎng)膜間隙分離的理念，即在切除腫瘤時(shí)，在腦橋和腫瘤上都應(yīng)留下蛛網(wǎng)膜。

Neely在顯微鏡下觀察到腫瘤對正常神經(jīng)的浸潤，很難將神經(jīng)纖維與腫瘤分離，他們認(rèn)為很難找到神經(jīng)與腫瘤的分離界面，這與Yasargil的理論不相符。

Luetje等也做了聽神經(jīng)瘤與面神經(jīng)手術(shù)分離界面的研究，發(fā)現(xiàn)這個(gè)分離界面常常難以捉摸。Held等及Ryu等通過MRI對前庭-耳蝸面神經(jīng)復(fù)合體周圍有腦脊液圍繞進(jìn)行相關(guān)描述。Lescanne等對22例(44側(cè))成人頭部進(jìn)行顯微解剖、組織學(xué)和內(nèi)窺鏡檢查，發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜與前庭-耳蝸面神經(jīng)復(fù)合體的關(guān)系是恒定的。

蛛網(wǎng)膜像袖套一樣包圍著前庭-耳蝸面神經(jīng)復(fù)合體，隨著面、聽神經(jīng)進(jìn)入內(nèi)耳道底，是橋小腦池的蛛網(wǎng)膜延伸，其間有腦脊液循環(huán)，屬于橋小腦池的一部分，稱其為面聽池。前庭神經(jīng)節(jié)位于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，從前庭神經(jīng)發(fā)展而來的神經(jīng)鞘瘤被包含在面聽池內(nèi)。面聽池的提出也解釋了之前Held等學(xué)者們通過MRI研究發(fā)現(xiàn)前庭-耳蝸面神經(jīng)復(fù)合體周圍有腦脊液圍繞的觀點(diǎn)。由此，他得出聽神經(jīng)瘤起源于蛛網(wǎng)膜內(nèi)的結(jié)論。

Kohno等依據(jù)術(shù)中觀察及光學(xué)、電子顯微鏡檢查，將聽神經(jīng)瘤區(qū)分為蛛網(wǎng)膜內(nèi)聽神經(jīng)瘤和蛛網(wǎng)膜外聽神經(jīng)瘤。區(qū)分的標(biāo)準(zhǔn)為：移除腫瘤和腦干間的蛛網(wǎng)膜褶皺(雙層蛛網(wǎng)膜結(jié)構(gòu))，如果腫瘤表面沒有蛛網(wǎng)膜存留，則是蛛網(wǎng)膜外聽神經(jīng)瘤，如果腫瘤表面仍然有蛛網(wǎng)膜存留，則是蛛網(wǎng)膜內(nèi)聽神經(jīng)瘤。結(jié)果118例病人中86例(73%)是蛛網(wǎng)膜內(nèi)聽神經(jīng)瘤，2例(2%)是蛛網(wǎng)膜外聽神經(jīng)瘤，余30例(25%)難以分辨清楚是蛛網(wǎng)膜內(nèi)還是蛛網(wǎng)膜外腫瘤。

2.2聽神經(jīng)瘤包膜的組織成分

聽神經(jīng)瘤周圍的包膜結(jié)構(gòu)到底是什么，數(shù)十年來，多位神經(jīng)外科醫(yī)師通過術(shù)中觀察和術(shù)后病理分析等方法對其進(jìn)行了描述，卻始終沒有定論。Kuo等通過對聽神經(jīng)瘤表面完整的楔形標(biāo)本進(jìn)行病理分析，發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)瘤表面有層非常薄的膜(平均3～5μm)，只有1/4～1/3紅細(xì)胞直徑那么厚，就當(dāng)時(shí)最敏銳的醫(yī)生使用最先進(jìn)的顯微鏡也無法在術(shù)中進(jìn)行分辨。術(shù)中肉眼可見的、可剝離的腫瘤“包膜”(2～3mm)，是一層結(jié)締組織帶，其間散布著腫瘤細(xì)胞。

依據(jù)腫瘤包膜的病理學(xué)定義：腫瘤包膜是由被壓縮的結(jié)締組織構(gòu)成，肉眼下可將腫瘤與周圍組織分開，被包裹腫瘤的成分可以被摘除，存留的非腫瘤性表皮足夠厚，外科醫(yī)生可以看到和感覺到。他們得出的結(jié)論是：聽神經(jīng)瘤表面有一層極薄的膜(1/4～1/3紅細(xì)胞直徑)，術(shù)中肉眼可見的包膜只是層結(jié)締組織帶(2～3mm)。因此，依據(jù)包膜的定義，聽神經(jīng)瘤無包膜結(jié)構(gòu)。

Sasaki等對觀察到的腫瘤表面連續(xù)的薄層結(jié)締組織進(jìn)行分析，他們認(rèn)為這層“腫瘤包被”是殘留的前庭神經(jīng)組織，由神經(jīng)束膜和下面的神經(jīng)纖維組成。他們認(rèn)為術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤包膜與耳蝸神經(jīng)、面神經(jīng)纖維之間有清晰邊界時(shí)，切除腫瘤實(shí)質(zhì)和腫瘤包膜可實(shí)現(xiàn)腫瘤完整切除。當(dāng)發(fā)現(xiàn)腫瘤與耳蝸神經(jīng)或面神經(jīng)纖維粘連時(shí)，應(yīng)該包膜下或神經(jīng)束膜下剝離，以保護(hù)腦神經(jīng)功能。

Tomio等首次對內(nèi)聽道內(nèi)聽神經(jīng)瘤最外層的膜樣結(jié)構(gòu)進(jìn)行報(bào)道，在IAM口的聽神經(jīng)瘤周圍包裹著一層很厚的結(jié)締組織層(>500μm)，其與硬腦膜相連續(xù)，但密度比硬腦膜低，也更加靠近腫瘤表面，并且含有微小血管，可能為腫瘤提供血供，他們稱其為硬膜樣膜。

我們在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的基礎(chǔ)上，對聽神經(jīng)瘤的包膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行了更加系統(tǒng)的研究。對不同病例、同一腫瘤的不同部位包膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行不同方法染色和病理分析。留取聽神經(jīng)瘤包膜游離面、聽神經(jīng)瘤與腦神經(jīng)交界面、內(nèi)聽道口的硬膜樣膜、腫瘤腦干端包膜等不同部位層次完整的組織標(biāo)本。標(biāo)本進(jìn)行蘇木精-伊紅(HE)、Masson三色、S100、MBP染色。根據(jù)病理，對聽神經(jīng)瘤包膜結(jié)構(gòu)的性質(zhì)、層次，以及與面神經(jīng)、耳蝸神經(jīng)等神經(jīng)交界面的組織構(gòu)成進(jìn)行研究。結(jié)果：

(1)腫瘤游離面的標(biāo)本切片染色后可見腫瘤表面有一層HE染色為稍深紅色，Masson三色染色為藍(lán)色的極薄結(jié)締組織層(<10μm)。這層極薄的結(jié)締組織層下可見S100染色為淺棕色及MBP染色為棕色的神經(jīng)纖維層，其下為S100染色為較深棕色的腫瘤實(shí)體，這兩種組織間沒有清晰的分界。

(2)面神經(jīng)-腫瘤交界面的標(biāo)本切片染色后可見被S100染色成棕色的面神經(jīng)纖維，非典型神經(jīng)纖維層和其下腫瘤細(xì)胞。MBP染色將面神經(jīng)纖維及與其交叉的非典型神經(jīng)纖維層染成棕色。對比S100染色和MBP染色可見面神經(jīng)纖維與非典型神經(jīng)纖維交叉形成一個(gè)神經(jīng)纖維層，這個(gè)神經(jīng)纖維交叉層與腫瘤實(shí)質(zhì)之間有著清晰的界面。

Masson三色染色將面神經(jīng)神經(jīng)纖維，非典型神經(jīng)纖維層和其下腫瘤細(xì)胞染成藍(lán)色，卻找不到像腫瘤游離面一樣的藍(lán)色深染極薄結(jié)締組織層。在同一標(biāo)本連續(xù)切片的另外一部分切片中，可見MBP染色為棕色的面神經(jīng)纖維和非典型神經(jīng)纖維的交叉層內(nèi)充斥著未被MBP染色的腫瘤細(xì)胞，神經(jīng)纖維交叉層與腫瘤實(shí)質(zhì)分界不清。前庭神經(jīng)-腫瘤交界面可見HE紅染較淺的前庭神經(jīng)纖維，其下是紅染較深的結(jié)締組織，最內(nèi)側(cè)是腫瘤細(xì)胞。

S100可見HE紅染較深的結(jié)締組織染色非常淺，沿著該結(jié)締組織向遠(yuǎn)端延伸，可見不染色的蛛網(wǎng)膜。MBP染色可見染成棕色的眼睛樣神經(jīng)纖維層，神經(jīng)纖維層內(nèi)有少許不能被MBP染色的結(jié)構(gòu)。Masson三色染色未見藍(lán)色深染極薄結(jié)締組織。另一部分標(biāo)本中HE染色可見紅染的腫瘤組織與紅染的前庭神經(jīng)之間關(guān)系緊密，逐漸過渡，仿佛腫瘤正是起源于該前庭神經(jīng)。

(3)近內(nèi)聽道口取的小塊硬腦膜及其延續(xù)的覆蓋在腫瘤表面的膜樣結(jié)構(gòu)、腫瘤實(shí)質(zhì)標(biāo)本，行HE染色、S100染色、MBP染色分析后發(fā)現(xiàn)，硬腦膜延伸出一層較硬腦膜疏松的結(jié)締組織覆蓋在腫瘤表面且與腫瘤有明顯的分界。另外一部分標(biāo)本HE染色可見較硬腦膜疏松的結(jié)締組織與腫瘤沒有明顯分界。

(4)自腫瘤表面剝離的蛛網(wǎng)膜行HE染色和S100染色后沒有發(fā)現(xiàn)有腫瘤細(xì)胞或神經(jīng)纖維混雜其中。

(5)靠近腦干端的腫瘤包膜，術(shù)中顯微鏡下觀察，與腦干界面不清、粘連緊密，術(shù)后HE染色后可見大量腫瘤細(xì)胞。

綜上所述，聽神經(jīng)瘤表面有一層非常薄的神經(jīng)束膜(<10μm)，神經(jīng)束膜下可能有神經(jīng)纖維組成的結(jié)締組織層(>100μm)，靠近內(nèi)聽道的腫瘤有時(shí)被包繞著較厚結(jié)締組織層為硬膜樣膜，并且與硬腦膜相連(>500μm)。除蛛網(wǎng)膜以外，其他包膜成分都可能浸有腫瘤細(xì)胞。

3.聽神經(jīng)瘤包膜結(jié)構(gòu)理論的臨床應(yīng)用

聽神經(jīng)瘤游離面的包膜結(jié)構(gòu)有2種情況，由內(nèi)及外依次是：(1)腫瘤實(shí)質(zhì)，非典型的前庭神經(jīng)纖維，前庭神經(jīng)束膜，蛛網(wǎng)膜。(2)腫瘤實(shí)質(zhì)，非典型的前庭神經(jīng)纖維，前庭神經(jīng)束膜。部分腫瘤表面找不到非典型的前庭神經(jīng)纖維。在內(nèi)聽道口附近有時(shí)會有硬膜樣膜覆蓋在聽神經(jīng)瘤包膜外層。

聽神經(jīng)瘤-面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)交界面的包膜結(jié)構(gòu)存在3種類型：

(1)第一種類型由內(nèi)及外依次是腫瘤實(shí)質(zhì)，前庭神經(jīng)纖維，前庭神經(jīng)束膜-面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)神經(jīng)束膜，面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)纖維。

(2)第二種類型由內(nèi)及外依次是腫瘤實(shí)質(zhì)，前庭神經(jīng)纖維與面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)纖維交叉帶，面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)纖維。

(3)第三種類型由內(nèi)及外依次是腫瘤實(shí)質(zhì)，腫瘤實(shí)質(zhì)-面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)纖維交叉帶，面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)纖維。

在腫瘤游離面外層取得的蛛網(wǎng)膜均沒有腫瘤細(xì)胞的侵入，這說明腫瘤雖然有蛛網(wǎng)膜覆蓋，但沿著蛛網(wǎng)膜下剝離腫瘤是個(gè)很好的選擇，不會有腫瘤的殘留。硬膜樣膜多受到腫瘤侵犯，應(yīng)盡可能被切除。

當(dāng)腫瘤起源于蛛網(wǎng)膜內(nèi)時(shí)，腦干和小腦端相對粘連明顯;內(nèi)聽道內(nèi)的腫瘤容易分離，磨開內(nèi)聽道后壁，可以從內(nèi)聽道末端直接分離腫瘤和面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)。當(dāng)腫瘤起源于蛛網(wǎng)膜外時(shí)，腦干和小腦端相對粘連不明顯;內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤不容易分離，可以從側(cè)方分離腫瘤和面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)。聽神經(jīng)瘤-面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)交界面無粘連時(shí)，可沿面及耳蝸神經(jīng)束膜外切除腫瘤;聽神經(jīng)瘤-面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)交界面輕粘連時(shí)，需要包膜(前庭神經(jīng)纖維)下切除腫瘤;聽神經(jīng)瘤-面神經(jīng)/耳蝸神經(jīng)交界面嚴(yán)重粘連時(shí)，沿包膜下剝離時(shí)可能會殘存部分腫瘤組織。

充分了解聽神經(jīng)瘤的病理解剖，提高對聽神經(jīng)瘤包膜結(jié)構(gòu)組織學(xué)的認(rèn)識，對于改良手術(shù)方式，準(zhǔn)確判斷和把握腫瘤切除程度，保留面神經(jīng)和耳蝸神經(jīng)功能至關(guān)重要。腫瘤各部位包膜的結(jié)構(gòu)不盡相同，要有不同處理方式。對包膜結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性有充分的認(rèn)識，要不斷結(jié)合新技術(shù)對包膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行更深入的研究，以期為神經(jīng)外科手術(shù)提供更多的理論支持。

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