2022年1月12日整理發(fā)布：低級別膠質瘤的分子分型及影像學檢查

2022年1月12日整理發(fā)布：低級別膠質瘤的治療是國內(nèi)外膠質瘤領域探討的熱點問題之一。低級別膠質瘤是一種原發(fā)顱內(nèi)的惡性腫瘤，主要包括彌漫性星型細胞、少突膠質細胞瘤、少突星型細胞瘤3種類型。根據(jù)2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準，低級別膠質瘤屬于WHO Ⅱ級。由于膠質瘤的侵襲生長特征及解剖位置的特殊性，單一手術或放療均無法避免腫瘤的復發(fā)。

1.低級別膠質瘤的分子分型及影像學檢查

低級別膠質瘤占顱內(nèi)腫瘤的5%，在2016版的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準中使用了若干分子分型結合病理分型的診斷形式取代了傳統(tǒng)的單純組織病理學的分類方式。

按此分類標準，低級別膠質瘤可分為彌漫性星形細胞和少突膠質細胞腫瘤;彌漫性星形細胞瘤，異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變型;肥胖細胞型星形細胞瘤，IDH 突變型;彌漫性星形細胞瘤，IDH 野生型;彌漫性星形細胞瘤，NOS;少突膠質細胞瘤，IDH 突變伴1p/19q聯(lián)合缺失型;少突膠質細胞瘤，NOS;少突星形細胞瘤，NOS等幾種類型。

其中NOS表示非特征，主要指沒有足夠的信息分類到更特定病種的腫瘤，包括了一部分沒有進行相關基因檢測的腫瘤，也包括了雖然進行了基因檢測但沒有發(fā)現(xiàn)相關基因型改變的腫瘤。

進行低級別膠質瘤的分子分型有益于臨床醫(yī)師更好地判斷患者的預后。有研究已發(fā)現(xiàn)，IDH野生型的彌漫性星形細胞瘤患者具有更差的預后及更短的生存期;但IDH 突變型的星形細胞瘤患者往往能得到較好的預后及更長的生存期。影像學檢查在膠質瘤的診斷中始終扮演著無可替代的角色。

常規(guī)影像學檢查包括顱腦CT和磁共振成像(MRI)。常規(guī)MRI在圖像信息方面優(yōu)于CT，腫瘤的侵襲范圍、周圍的水腫、瘤內(nèi)的出血、壞死及占位效應等均可得到顯示。但仍有一部分低級別膠質瘤在常規(guī)CT和MRI檢查中基本無顯示或對手術者而言，在術前希望能更多地了解手術區(qū)域的解剖情況，因此，多模態(tài)影像的應用也越來越普及。目前，在國內(nèi)外使用的多模態(tài)MRI包括MR 波譜、彌散、灌注、功能MRI、彌散張量成像等。

在低級別膠質瘤診療中神經(jīng)影像診斷的基本流程如下：(1)根據(jù)影像學特征確定腫瘤大小、腫瘤波及范圍，以及腫瘤與周圍血管、神經(jīng)、纖維束、腦功能區(qū)等重要結構的毗鄰關系和在影像學檢查中反映出的形態(tài)學特征，然后根據(jù)以上特征確定腦膠質瘤的手術入路選擇，切除范圍及評估手術可能導致的神經(jīng)功能損傷;(2)代謝、血流等影像學檢查可反映腫瘤生長、代謝、血流供應等情況，以及腫瘤組織對周邊正常腦組織侵襲及壓迫程度等，這也對神經(jīng)影像學提出更高的要求，即從神經(jīng)功能狀況方面提出了診斷要求，這對綜合評價患者術后的狀態(tài)及療效評估具有極其重要的作用。

外科醫(yī)師主要關注的是患者腦腫瘤血流動力情況、神經(jīng)代謝狀況、腫瘤對神經(jīng)纖維組織的推擠作用和對皮質功能區(qū)的影響等。而多模態(tài)MRI可提供以上有關腦腫瘤的各種信息，對腦膠質瘤進行鑒別診斷、確定手術切除邊界、綜合評估判斷患者預后、充分評估治療效果、監(jiān)測術后腫瘤復發(fā)等均具有十分重要的意義，也是常規(guī)影像學檢查的補充和重要進展。

2.低級別膠質瘤的手術治療

對于低級別膠質瘤而言，手術治療是重要的治療手段。對非功能區(qū)腫瘤往往通過擴大切除的方式達到全切除或次全切除的目的;而對功能區(qū)腫瘤采用“最大范圍安全切除腫瘤”策略達到減小腫瘤組織、降低腫瘤壓迫癥狀，同時又能盡可能保護患者神經(jīng)功能;還有一部分，如位于腦干、丘腦等部位無法手術全切除的膠質瘤，也可通過活檢或部分切除達到確診、指導進一步治療的目的。但必須明確的是手術切除程度與患者預后密切相關。

一項包括了1 097例低級別膠質瘤患者的回顧性研究結果顯示，切除程度不足50%的患者中位生存期為10.5年;切除程度為50%~90%的患者中位生存期為14年;而全切除患者中位生存期達到了15年以上。因此，術中在確保安全的前提下盡量地多切除腫瘤是為患者獲得更好預后的確切方式。

如術前評估考慮腫瘤切除的程度不足50%，可考慮在立體定向下或導航下進行活檢。為確保手術安全，盡可能多地切除腫瘤，并盡量做到保護神經(jīng)功能，手術輔助技術的應用日趨普及。目前，主流的手術輔助技術包括用于確定腫瘤范圍的神經(jīng)導航、立體定向、術中B超、術中CT或MRI等，以及用于保護運動、語言及感覺等功能的術中喚醒技術和腦功能定位等。

神經(jīng)導航技術是神經(jīng)外科應用廣泛的技術之一，神經(jīng)導航技術通過對術前影像的采集，從而確定顱內(nèi)腫瘤位置、深度及范圍，評估手術路徑，并能根據(jù)手術需要確定更為合理的皮膚切口。但神經(jīng)導航在術中不可避免地存在影像學漂移的情況，因此，術中需不斷矯正導航方向。

術中MRI的普及為術中矯正手術路徑創(chuàng)造了條件。但術中MRI投入較大，術中檢查步驟煩瑣，不利于在基層醫(yī)院推廣應用。于是，具有操作簡便、費用低廉特點的B超在膠質瘤手術中也得到大量應用。術中超聲不僅能實時對病灶進行定位，評估手術切除程度，還能分析觀察病灶周圍及內(nèi)部的血流情況，對識別腫瘤邊界具有一定的幫助。

對功能區(qū)手術，單純影像檢查難以識別，目前，多采用術中喚醒配合術中皮質及皮質下電刺激進行識別腦功能區(qū)，同時進行術中神經(jīng)電生理監(jiān)測，可有效保護患者運動、語言、視力視野等功能。喚醒手術適用于膠質瘤位于功能區(qū)的患者，但患者的配合程度及認知能力等是阻礙喚醒手術開展的因素之一。

對已切除腫瘤的患者，術后的評價也至關重要。術后評價內(nèi)容包括腫瘤切除程度、術后神經(jīng)功能改變及術后隨訪等。據(jù)文獻報道，國內(nèi)多家神經(jīng)外科中心對膠質瘤患者的隨訪多建議在術后的第1年內(nèi)每3個月進行1次MRI檢查，第2年內(nèi)每半年1次，便于及時了解膠質瘤患者術后顱內(nèi)病灶變化情況。

對術后切除范圍，可運用T2/FLAIR像進行切除效果評價，如出現(xiàn)新發(fā)病灶則應使用T1增強像序列進行掃描，以判斷腫瘤進展情況。術后對神經(jīng)功能的評價可使用西部失語癥檢查表、蒙特利爾認知評估量表、抑郁自評量表等結合術后影像學檢查綜合評估患者。

隨著CT和MR等大型醫(yī)療設備的逐漸普及，頭部影像學(CT、MR)檢查的廣泛開展，越來越多的小病灶(可疑膠質瘤)被發(fā)現(xiàn)。對這些偶然發(fā)現(xiàn)的病灶是否需要立即手術尚無明確的定論。但可以肯定的是，在病灶小的時候早期手術，不僅可以擴大切除范圍，也有利于腦功能的保護，改善患者預后和生存期，還可以防止病灶長大后的腫瘤級別進展。

癲癇是低級別膠質瘤常見癥狀之一，往往也是促成患者就診的主要原因，據(jù)統(tǒng)計，就診時描述出現(xiàn)過癲癇癥狀的患者占低級別膠質瘤患者人群的65%~90%，但很大一部分患者在出現(xiàn)癲癇后并未立即就醫(yī)或規(guī)范診治，一般從第1次癲癇癥狀出現(xiàn)至進行規(guī)范化診療、臨床確診時間間隔為6~17個月。

膠質瘤患者手術方案的制定必須要在術前對癲癇癥狀、致癇灶進行系統(tǒng)評價，并以此作為制定手術方案的重要考量指標，并據(jù)此評估、預測患者術后癲癇治愈的可能性，這對系統(tǒng)評估患者預后具有重要意義。根據(jù)患者既往的癲癇發(fā)作治療史、癲癇發(fā)作的持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作頻率、類型和使用抗癲癇藥物后的控制效果4個方面對患者手術預后及病情進行客觀評估。

選擇手術切除腫瘤，對低級別腦膠質瘤患者而言，手術治療可切除致癇灶，緩解患者癲癇癥狀。對手術切除的范圍而言，次全切除、部分切除及活檢并未切除腫瘤，與其比較，術中全切腫瘤對控制或改善患者癲癇癥狀具有較好的效果。但除腫瘤累及區(qū)域可能為致癇灶外，腫瘤累及范圍以外的腦組織仍可能存在致癇灶，

目前，尚無明確的手術處理方案。如嚴重影響患者生活質量，病理分子亞型預后良好，可以進行相關的檢查，確定癲癇灶，單純藥物治療的效果不佳，可以考慮再次手術治療。

3.放療

由于膠質瘤的侵襲性生長方式，使單純手術治療方案無法完全治愈彌漫性生長的腫瘤。目前，多通過放療和化學藥物治療等輔助治療手段延緩腫瘤復發(fā)時間。與高級別膠質瘤細胞不同，低級別膠質瘤術后放、化療時機的選擇目前尚缺乏規(guī)范，但仍建議根據(jù)高危因素評估術后是否需要進行放、化療。

目前公認的低級別膠質瘤高危因素包括年齡大于或等于40歲、腫瘤直徑大于或等于4cm、腫瘤未全切、星形細胞瘤成分、無1p/19q聯(lián)合缺失等。如具有以上高危因素之一者，建議術后盡快進行放、化療等輔助治療。但目前各種研究對危險因素的規(guī)定仍未統(tǒng)一。美國一項關于低級別膠質瘤的臨床試驗中111例低危因素患者僅進行術后觀察，不給予輔助治療，2年總體生存率達到99%，5年總體生存率達到93%，因此，對術后是否需要進行放、化療仍需謹慎。

一項關于低級別膠質瘤放療劑量的前瞻性隨機對照研究表明，對低級別膠質瘤采用高劑量的放療并未給患者帶來明顯的生存獲益。目前，術后放療常規(guī)為45.0~54.0Gy，單次劑量建議為1.8~2.0Gy，殘留病灶放療劑量大于50.0Gy。放療靶區(qū)的勾畫應結合術前影像及術后復查的影像進行評估、設計，常依據(jù)MRI T2或FLAIR高信號影像進行判定，采用MRI T2或FLAIR高信號影像進行判定靶區(qū)有助于排除由手術損傷所致的異常信號干擾，也可據(jù)此判斷腫瘤是否全切除。

4.藥物治療

由于腦膠質瘤生長的部位及其具有的侵襲性生長方式，單純手術治療很難保證每例患者均做到全切除。因此，盡管進行了手術治療，術后患者仍有較高的復發(fā)率，藥物治療對進一步殺滅膠質瘤細胞發(fā)揮了巨大作用。手術、放療聯(lián)合藥物治療的綜合治療是目前提高膠質瘤治愈率的關鍵之一。

手術和放療均為局部治療，而藥物治療是全身治療，通過藥物在全身的分布，達到殺滅侵襲到手術和放療的復發(fā)患者。藥物治療的優(yōu)勢還體現(xiàn)在其可以多次進行，對不能進行手術及放療的復發(fā)患者而言，藥物治療往往成為唯一的治療手段。

目前，藥物治療包括化療藥物治療、分子靶向治療、生物免疫治療等。但分子靶向治療和生物免疫治療目前均尚在臨床試驗階段。應鼓勵有條件及符合條件的患者在不同疾病階段參加藥物的臨床試驗。PCV方案是藥物治療中較經(jīng)典的治療方案之一，其是指聯(lián)合使用甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿。

2016年National Comprehensive Cancer Network 發(fā)表了一項由美國、加拿大、英國等近20余家醫(yī)療、研究機構開展的臨床試驗結果。結果顯示，251 例WHOⅡ級膠質瘤患者中位隨訪時間為11.9年，55%在隨訪期間死亡;放療聯(lián)合6個療程的PCV 方案化療組患者總體生存期(13.3年)明顯高于單純放療組(7.8年)。

證明了PCV 方案在膠質瘤治療中的作用和地位，但隨著口服方便、毒性低的替莫唑胺上市后，替莫唑胺就在腦膠質瘤治療中逐漸取代了PCV化療方案。而且還有研究在考慮替莫唑胺化療方案是否可取代低級別膠質瘤的術后放療，但該設想缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

5.展望

低級別膠質瘤雖仍難以完全治愈，相比顱內(nèi)其他良性腫瘤而言，仍有較高的復發(fā)率。但與高級別膠質瘤比較，其自然病程較長，綜合治療后生存期明顯長于高級別膠質瘤患者。目前，國際上關于低級別膠質瘤的治療方式層出不窮，各種臨床試驗持續(xù)開展。在研的臨床研究試驗包括了術后觀察、術后單獨化療，以及術后放療聯(lián)合化療的臨床療效觀察。通過不斷改進手術、放療方式，研發(fā)新型抗腫瘤藥物等，期望能給低級別膠質瘤患者帶來更好的預后和更長的生存期。

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