2022年1月12日整理發(fā)布：痛風性關(guān)節(jié)炎的超聲檢查特異性征象及其病理基礎(chǔ)

2022年1月12日整理發(fā)布：痛風是因血清尿酸鹽濃度升高，單鈉尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、腎臟及骨組織中而引起的壞死性無菌性炎癥。痛風性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis，GA)是痛風最常見的并發(fā)癥，也是大多數(shù)痛風患者首診的因素。它是由于MSU沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)周圍所誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎性疾病，多累及下肢關(guān)節(jié)。

GA的診斷金標準為“在已有臨床癥狀的關(guān)節(jié)部位中，經(jīng)偏振光學顯微鏡檢測出呈負雙折射、針狀的單鈉尿酸鹽晶體”，但在跖趾關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)中穿刺困難，且穿刺結(jié)果假陰性率高，不宜作為臨床的首選檢查，因而超聲檢查等無創(chuàng)的影像學方法在痛風診斷中日益凸顯優(yōu)勢。2016年中國痛風診療指南推薦在患者腫脹關(guān)節(jié)行超聲檢查，在聲像圖中觀察到DCS可有效輔助診斷痛風。

超聲檢查可以在患者的遠端關(guān)節(jié)及皮下軟組織層內(nèi)觀察到雙軌征、痛風石、暴風雪征、云霧狀高回聲、骨質(zhì)侵蝕及滑膜炎等征象，且具有經(jīng)濟、操作簡單、動態(tài)掃查、無檢查禁忌證等優(yōu)點，已越來越多的應(yīng)用于痛風性關(guān)節(jié)炎的診斷中，并在其療效監(jiān)測方面具有潛在價值。因而，本文就痛風性關(guān)節(jié)炎的超聲檢查病理基礎(chǔ)及超聲檢查在GA診治中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展進行綜述。

1.痛風性關(guān)節(jié)炎的超聲檢查特異性征象及其病理基礎(chǔ)

局部組織中的MSU沉積是痛風致病的中心環(huán)節(jié)，也是痛風性關(guān)節(jié)炎超聲成像的病理基礎(chǔ)，雙軌征、痛風結(jié)節(jié)、云霧狀高回聲、暴風雪征等超聲檢查征象的形成均與MSU沉積相關(guān)?；谏鲜稣飨螅暀z查對痛風性關(guān)節(jié)的診斷和療效監(jiān)測具有相應(yīng)價值。

1.1雙軌征

因超聲檢查具有各向異性，僅當入射聲束垂直于關(guān)節(jié)軟骨表面時，才能清晰地在聲像圖觀察到正常關(guān)節(jié)軟骨表面的一條較薄且均勻一致的高回聲線。但痛風患者SUA濃度升高且病程較長時，會導致部分關(guān)節(jié)滑液中的尿酸鹽濃度升高，部分尿酸鹽在鹽析原理下沉積于關(guān)節(jié)軟骨表面，多為不規(guī)則局灶樣附著。行超聲檢查時，聲束在任意方向均可觀察到關(guān)節(jié)軟骨表面呈不規(guī)則增厚的條帶狀高回聲，與軟骨內(nèi)側(cè)骨組織表面的高回聲帶共同構(gòu)成兩條軌道樣征象即雙軌征，其后未見明顯聲影。

二羥焦磷酸鈣結(jié)晶沉積癥(calcium pyrophosphate dehydrate crystal deposition disease，CPPD-CDD)也可累及關(guān)節(jié)軟骨，但形成的高回聲帶位于關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)而非關(guān)節(jié)軟骨表面。雙軌征的形成與尿酸單鈉晶體緊密相關(guān)，已成為超聲診斷痛風性關(guān)節(jié)炎的可靠征象，在2015年ACR和EULAR痛風分類標準中占有較大比重。一份研究得出形成雙軌征的病程約為3.5年。

1.2痛風結(jié)節(jié)/痛風石

痛風結(jié)節(jié)是大量MSU晶體微粒在組織中反復誘發(fā)炎癥反應(yīng)后形成的異物肉芽腫。結(jié)節(jié)由三個帶組成，結(jié)節(jié)核心為大量呈輻射狀排列的MSU晶體、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及粘多糖;外帶由纖維血管組織構(gòu)成;中間帶為豐富的巨噬細胞、中性粒細胞、中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)聚合物、纖維細胞、肥大細胞和漿細胞構(gòu)成的致密暈環(huán)。痛風結(jié)節(jié)多位于外周關(guān)節(jié)、耳廓背側(cè)及肌腱等淺表部位，利于超聲檢查顯示。痛風結(jié)節(jié)對部位的偏好可能與局部的理化性質(zhì)(溫度、酸堿度等)相關(guān)。

基于痛風結(jié)節(jié)的病理基礎(chǔ)，其聲像圖可表現(xiàn)為低回聲、高回聲或混合回聲結(jié)節(jié)，外圍的低回聲暈與組織學外層疏松纖維血管區(qū)緊密相關(guān)。部分痛風結(jié)節(jié)在超聲聲像圖上可見強回聲伴聲影，這可能與部分脂質(zhì)在炎癥反應(yīng)中被分解為脂肪酸后，與鈣離子結(jié)合形成的鈣化灶有關(guān)。痛風結(jié)節(jié)和痛風石形成的病理生理機制相同，痛風石為痛風結(jié)節(jié)的晚期階段，大量鈣鹽沉積便形成了痛風石，痛風石在超聲聲像圖上多伴有聲影。HCA是關(guān)節(jié)內(nèi)痛風石的一種聲像表現(xiàn)，有時可見小的低回聲邊緣，偶爾伴有后方聲影。疾病持續(xù)時間是影響痛風石形成的主要因素之一，Elsaman等認為形成痛風石的病程大于10年。

1.3暴風雪征

痛風患者關(guān)節(jié)液中的MSU過度飽和結(jié)晶后，在關(guān)節(jié)液中形成凝集體，行肌骨超聲檢查前，用力晃動待檢查關(guān)節(jié)，使關(guān)節(jié)內(nèi)的凝集物懸浮于關(guān)節(jié)滑液中，隨后可在聲像圖觀察到在大量關(guān)節(jié)積液無回聲背景下的針尖樣高回聲，形似“暴風雪”，即暴風雪征，多發(fā)生于痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期。CPPD-CDD也可形成類似的高回聲聚集物，但為輪廓清晰的均勻圓形高回聲聚集體，在超聲檢查與暴風雪征易于鑒別。相關(guān)文獻提及形成暴風雪征的病程約為2年。

痛風性關(guān)節(jié)炎患者在受累關(guān)節(jié)還可形成骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)滑膜增生及關(guān)節(jié)積液等病理改變，但上述改變均為痛風性關(guān)節(jié)炎的非特異性病變，類風濕性關(guān)節(jié)炎等其他關(guān)節(jié)炎性疾病均可形成，并且痛風患者是否存在滑膜炎及滑膜炎的嚴重程度與血清尿酸鹽的嚴重程度均不存在相關(guān)性，因而對于痛風的診斷并不具有特異性。超聲檢查對于GA診斷準確性的研究已趨成熟，但仍存留些許異議。

2015年ACR和EULAR制定的痛風分類標準中，只將雙軌征作為超聲診斷痛風的特異性征象。但Lee和Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，只將雙軌征作為診斷標準，其敏感度分別為65.1%、66.0%，特異性分別為89.0%、92.0%;僅以痛風石作為診斷標準時，其敏感度分別為54.3%、56.0%，特異性分別為93.2%、94.0%;若將暴風雪征作為唯一指標，其敏感度分別為30.8%、31.0%，特異性分別為90.6%、91.0%?？梢钥闯鰡我怀暀z查征象作為診斷標準時，敏感度均較低，難以達到痛風早期診斷的目的。

部分研究認為同時將雙軌征、痛風結(jié)節(jié)及暴風雪征作為診斷指標能夠提高超聲對痛風性關(guān)節(jié)炎診斷準確性，Zhang等研究顯示其敏感度分別為65.1%、80.0%，特異性分別為89.0%、83.0%，兩份研究的敏感度差異較大的原因可能與薈萃分析的診斷金標準是否納入ACR(the American College of Rheumatology)以及亞組分析是否包含骨質(zhì)侵蝕有關(guān)。兩份meta分析均于2018年發(fā)表，但經(jīng)文獻分析發(fā)現(xiàn)其參考標準及最終納入文獻均存在較大差異，研究匯總結(jié)果的可靠性亦有待進一步探討。

痛風性關(guān)節(jié)炎患者行超聲多關(guān)節(jié)聯(lián)合掃查具有更高的診斷效能。但在臨床工作中，風濕免疫科醫(yī)師對于患者應(yīng)檢查關(guān)節(jié)的組合沒有達成共識，相關(guān)指南也沒有給出相應(yīng)建議。一份前瞻性對照研究得出在早期痛風分類診斷篩查中，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)和雙側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)為最佳部位聯(lián)合掃查。但該研究為單中心小樣本數(shù)據(jù)，能否反映最佳關(guān)節(jié)部位聯(lián)合掃查的診斷價值有待進一步探索。

痛風性關(guān)節(jié)炎為進展性疾病，痛風性關(guān)節(jié)炎的早診斷和早干預對于患者的預后非常重要，因而在進行早期痛風性關(guān)節(jié)炎診斷時，將痛風性關(guān)節(jié)炎病程考慮在內(nèi)是很有必要的。但2015年ACR和EULAR痛風分類標準和2016年中國痛風診療指南均未將痛風病程納入診療指南中，痛風病程在痛風診斷中的重要性也有待進一步探索。

2.對比超聲檢查與其它影像學方法在GA中的應(yīng)用價值

X線攝影是最先應(yīng)用于痛風性關(guān)節(jié)炎診斷的影像學檢查技術(shù)，但其分辨率低和早期診斷率低，且晚期患者的關(guān)節(jié)間隙顯示不佳，已逐步被超聲檢查、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)及雙能CT(dual-energy computed tomography，DECT)成像技術(shù)取代。

DECT能夠使用兩種不同能量的X射線來對物體進行顯像，可以通過分析物質(zhì)組成并對特定的尿酸鹽成分進行顏色編碼。但DECT成像技術(shù)僅能對MSU含量高于15%的痛風石進行成像，且成像區(qū)域只包含了痛風結(jié)節(jié)的晶體核心和中間的纖維血管高細胞區(qū)，不能提供外周軟組織的相關(guān)信息，而超聲檢查技術(shù)能夠完整顯示痛風石的三個帶，并且能夠?qū)﹃P(guān)節(jié)中的微量尿酸鹽沉積進行成像。

2015年ACR和EULAR痛風分類標準中，痛風石(DECT成像)和雙軌征(US成像)在痛風性關(guān)節(jié)炎的診斷中占有相同的權(quán)重，但超聲檢查在早期痛風組中的敏感度顯著高于DECT。DECT假陰性率明顯高于US，且具有輻射損害，故而限制了其在痛風性關(guān)節(jié)炎診斷中的臨床應(yīng)用。MRI和US均可對痛風石，炎性病變，骨質(zhì)侵蝕進行顯像，但MRI測量指標常常過度評估病變，這可能與MRI對痛風石周圍的炎性滲出更敏感有關(guān)。

MRI對于關(guān)節(jié)軟骨損傷的評估與實際大體標本觀察和組織學分析結(jié)果的一致性均較差，一致性檢測的κ值分別為0.24和0.41，這也表明了MRI不宜作為痛風診斷的首選檢查。且相對于US和DECT，MRI的可掃描區(qū)域更小，同時因費用高昂、具有檢查禁忌證而限制其在痛風性關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用。超聲檢查作為一項可重復性良好、實時顯像且無輻射的成像技術(shù)，在痛風的早期診斷中更具有可行性。

3.超聲檢查在痛風療效監(jiān)測中的應(yīng)用

Alammari等對不滿足痛風分類標準的無癥狀高尿酸血癥患者行降尿酸治療，DCS陽性組的尿酸鹽降低水平、曼徹斯特足部疼痛和殘疾指數(shù)(FMPDI)、24h和7天疼痛評分均顯著低于DCS陰性組。這表明DCS與治療效果有一定的相關(guān)性，使得通過觀察治療前后DCS的變化來監(jiān)測痛風療效成為了一種可能。使用降尿酸藥物將SUA維持在360μmol/L以下，可以有效抑制痛風患者關(guān)節(jié)炎發(fā)作、促使雙軌征及痛風結(jié)節(jié)逐漸溶解，SUA濃度低于6mg/dL且療程大于7個月的痛風患者DCS有發(fā)生溶散。

肌骨超聲檢查可通過監(jiān)測痛風石及雙軌征的變化反映痛風患者全身尿酸鹽負荷，從而實現(xiàn)監(jiān)測ULT療效的目的。而在Chowalloor等的報道中，超聲檢查在痛風發(fā)作期和間歇期均探及亞臨床關(guān)節(jié)炎，而SUA濃度可正常。因而單純的SUA監(jiān)測在ULT療效監(jiān)測中不具有可行性，通過超聲檢查觀察雙軌征和痛風石比SUA測值更能反映全身尿酸鹽負荷。目前痛風治療常用藥物為抗炎類藥物和降尿酸藥物，具有諸多并發(fā)癥。多數(shù)痛風性關(guān)節(jié)炎患者服用藥物后關(guān)節(jié)癥狀顯著改善，SUA濃度明顯降低，但何時停藥僅依據(jù)臨床癥狀和SUA水平難以決斷，因而對于如何評估痛風性關(guān)節(jié)炎的療效以指導患者適時停藥尤為重要。

良好的療效常與炎性指標的降低和組織中MSU的沉積減少相關(guān)。US可通過評估MSU晶體沉積(如痛風石的大小，雙軌征的變化)、關(guān)節(jié)積液、骨質(zhì)破壞進展情況及關(guān)節(jié)滑膜的相關(guān)參數(shù)(滑膜厚度變化及能量多普勒血流信號)，反映患者藥物療效的真實情況，以指導患者適時停藥。US具有可重復性高，簡便易行，無輻射損害，無檢查禁忌證的優(yōu)點。它在探索痛風降尿酸療法(uric acid lowering therapy，ULT)療效監(jiān)測中的應(yīng)用價值越來越受到關(guān)注。

4.小結(jié)與展望

超聲檢查對于淺表部位的組織病變成像效果較好，且重復性高，這與痛風患者MSU晶體沉積的特點相適應(yīng)，為痛風性關(guān)節(jié)炎診斷和療效監(jiān)測提供了可能。雖然超聲檢查在痛風性關(guān)節(jié)炎診斷方面取得了較大的進展，但目前國內(nèi)外關(guān)于超聲檢查在其診斷方面的試驗均為小樣本研究，且多數(shù)文獻并未討論同一超聲檢查征象及聯(lián)合征象對于痛風性關(guān)節(jié)炎的診斷準確性，痛風病程與超聲檢查診斷準確性的關(guān)系尚未闡明，痛風性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)檢查關(guān)節(jié)組合也沒有統(tǒng)一標準，對于如何提高超聲對痛風性關(guān)節(jié)炎診斷準確性的問題仍然存在一定爭議。

同時，超聲檢查在痛風ULT療效監(jiān)測中的應(yīng)用價值也不確定，需進行多中心、大樣本的研究，以制訂和完善基于US的痛風性關(guān)節(jié)炎ULT療效監(jiān)測評分系統(tǒng)，為風濕免疫科醫(yī)師在臨床治療方案的制定和選擇提供更多信息。

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