通過研究酶如何在細胞內(nèi)從一個膜室移動到另一個膜室，伊利諾伊大學芝加哥分校的科學家們找到了一種更好地靶向細胞蛋白質(zhì)的方法，這些蛋白質(zhì)在許多疾病中發(fā)揮作用。
他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在一篇題為“棕櫚?；?PDE6δ 調(diào)節(jié)膜室特異性底物泛素化和降解”的Cell Reports論文中，對開發(fā)新療法具有重要意義。
主要作者、醫(yī)學院生物化學和分子遺傳學助理教授、UIC 伊利諾伊大學癌癥中心成員 Shafi Kuchay 說，最常見的藥物通過靶向位于細胞膜上的蛋白質(zhì)起作用。這些蛋白質(zhì)中有許多會因過度活躍而導致疾病。不幸的是，大多數(shù)目前可用的藥物只能阻斷有害蛋白質(zhì)的活性，雖然它們在短期內(nèi)有幫助，但隨著時間的推移會對藥物產(chǎn)生耐藥性。
我們有興趣了解可以自然降解蛋白質(zhì)的泛素連接酶如何以及為何在細胞區(qū)室中移動并能夠找到非常特定的蛋白質(zhì)進行降解。我們希望利用這一自然過程，以便我們可以重新利用泛素連接酶來完全去除導致疾病的有問題的蛋白質(zhì)，而不是僅僅阻斷它們的活性。”
Shafi Kuchay，伊利諾伊大學芝加哥分校醫(yī)學院生物化學與分子遺傳學研究主要作者兼助理教授
研究人員研究了一種名為 FBXL2 的泛素連接酶，已知它可以降解各種細胞膜隔室中的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，通過將脂肪分子或脂質(zhì)附著或分離到 FBXL2 -;稱為棕櫚?；腿プ貦磅；倪^程 -; 他們可以指示 FBXL2 的去向。
他們使用動物細胞發(fā)現(xiàn)，如果附著脂質(zhì)，F(xiàn)BXL2 會移動以降解特定細胞膜隔室中的蛋白質(zhì)。在分離狀態(tài)下，F(xiàn)BXL2 會移動到其他隔間。他們還發(fā)現(xiàn)，為了在水性細胞環(huán)境中移動以將脂質(zhì)修飾的 FBXL2 遞送至膜室，它使用了一種名為 PDE6D 的運輸?shù)鞍?，該蛋白已知可以屏蔽脂質(zhì)修飾。
“我們可以設計這種脂質(zhì)修飾信號來指導泛素連接酶在細胞的特定區(qū)室中誘導蛋白質(zhì)降解，我們預測這有可能使藥物更安全、更有效，”Kuchay 說。
總之，這些發(fā)現(xiàn)意味著藥物作用可以限制在細胞的特定區(qū)域，泛素連接酶可以更好地定向到有問題的蛋白質(zhì)以破壞它們以提高藥物療效。研究人員認為，劫持這些連接酶與設計某些類型的癌癥或神經(jīng)退行性疾病的治療方法特別相關。
UIC學生、文理學院本科生David Liang為該論文的第一作者。其他合著者包括蔣麗萍、Sameer Ahmed Bhat、Sonia Missiroli、Mariasole Perrone、Angela Lauriola、Ritika Adhikari、Anish Gudur、Zahra Vasi、Ian Ahearn、Daniele Guardavaccaro、Carlotta Giorgi 和 Mark Philips。
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